Diabetes Mellitus Tipo 2

maio 11, 2024

1. A origem do DM2:

O Dm2 é uma doença complexa e gradativa, com várias alterações do metabolismo que geram uma deficiência relativa ou absoluta de insulina para o organismo.

Tudo se inicia na obesidade, mais especificamente, na gordura visceral, que é aquela que predomina na cintura abdominal. As células adiposas (tecido gorduroso) produzem várias moléculas inflamatórias, que promovem oxidação e resistência à atuação da insulina disponível.

Assim, inicialmente, o pâncreas aumenta a produção de insulina, para compensar a resistência, até que não consiga mais suprir as demandas do metabolismo de glicose do paciente. Por isso, a glicemia aumenta, em razão da menor captação de glicose em todo o corpo. Somado a isto, o fígado passa a produzir mais glicose, devido a falta de insulina, que normalmente inibiria este processo.

A excessiva demanda do pâncreas por produzir insulina acaba levando à sua própria inflamação, dano e redução da capacidade de secretar a insulina, o que piora a hiperglicemia. Em alguns casos, o dano é tão importante, que chega à falência, bem como no DM1.

A insulina também inibiria a degradação do tecido adiposo em ácidos graxos (processo que denominamos de lipólise), e, como consequência de sua falta, há maior liberação de ácidos graxos para a corrente sanguínea. E são estes ácidos graxos que danificam o pâncreas, e contribuem para o processo de disfunção do pâncreas. Além disso, a própria hiperglicemia em longo prazo também prejudica o pâncreas, contribuindo para essa disfunção do pâncreas, gerando um círculo vicioso.

Outro mecanismo que se soma a isso tudo é que a resistência a insulina, também ocorre no Sistema Nervoso Central (Cérebro), onde produz saciedade. Portanto, a pessoa tem mais fome e come mais, piorando a hiperglicemia.

Nisso tudo, a genética tem forte poder sobre o modo como o pâncreas irá responder à hiperglicemia e ao estresse.

2. Fatores de Risco para DM2

Entendendo as causas do Dm2, vemos que o estilo de vida sedentário e com alimentos muito gordurosos e calóricos são o meio para o seu desenvolvimento. Por este motivo, compreendemos a alta prevalência dessa doença na população adulta: 12,2%, e 34% com pre diabetes.

Dentre os fatores principais de risco, estão:

Obesidade, Sedentarismo, Hipertensão, Glicemia de Jejum alterada (pouco elevada) e pré diabetes
Dislipidemia
Histórico familiar: pelo menos 40% dos diabéticos tem um parente com a doença.
Histórico de Diabetes Mellitus Gestacional
Outros: Síndrome dos Ovários Policísticos, Doença Renal Crônica, Diálise, Doença Cardiovascular prévia
Tabagismo: favorece a inflamação e a distribuição abdominal da gordura. Aumenta em 40% o risco de desenvolver Dm.
Baixo ou alto peso ao nascer, prematuridade. Amamentação até um ano de idade pode reduzir o risco de Dm2.
Padrões dietéticos: menor consumo de leite e derivados foi associado a maior ocorrência de DM2.

3. Diagnóstico do DM

Com um destes critérios, o diagnóstico de DM já se faz presente, com exceção da glicemia de Jejum, que necessita de 2 exames em dias diferentes.

Glicemia de jejum	> 126	2 testes necessários
Teste de Tolerância Oral de Glicose	>200	2 horas após a glicose
Glicemia ao Acaso	> 200
Hbglicosilada	> 6,5%

Obs: a Hbglicada é um exame que avalia a média da glicemia nos últimos 3 meses, com maior participação das glicemias do último mês. Já o Teste de Tolerância Oral a Glicose avalia a glicemia no jejum e 2 horas após a tomada oral de 75 grama de glicose. Este último é utilizado quando há dúvidas do diagnóstico em um pre diabético, por exemplo, pois é mais sensível para detectar o Diabetes. Também é usado para diagnosticar o Diabetes Mellitus Gestacional, que é bem diferente do Dm2.

A Hbglicada se faz muito útil naqueles casos em que há intenso estresse, como os da internação, em uso de corticoides, pos operatórios, ou em doença aguda grave, pois sempre há elevação da glicose, mesmo que não haja diabetes. Assim, podemos saber o estado prévio da glicemia do paciente, independente daquele momento de estresse agudo.

4. Evolução do DM2

Em muitos indivíduos, o pâncreas consegue manter uma produção relativamente boa de insulina, até o final da vida. Em outras pessoas por sua vez, a capacidade do pâncreas vai reduzindo até se acabar completamente. E ainda em outras pessoas, o pâncreas pode retornar à atividade parcial ou total, após um período inicial de tratamento com medicações e/ ou insulina. E isso é importante para avaliarmos o tipo de tratamento que teremos de introduzir.

É importante entender que, naturalmente, o Diabetes pode precisar de insulina em fases mais tardias, devido à falência do pâncreas, independente do que se faça. Porém, alguns fatores, com certeza, auxiliam a retardar este processo:

Adesão do paciente à dieta, à atividade física
Efetiva Perda de Peso : de 10% do peso, pelo menos, nos que tem sobrepeso ou obesidade
Adesão do paciente ao tratamento medicamentoso nos primeiros anos da doença e menor tempo de doença.
Idade do paciente: em pacientes jovens, que estão no início da doença, caso se tenha a real mudança de hábitos de vida, o DM pode até entrar em remissão (isto é, não precisar de mais medicações). Enquanto nos idosos, a chance de remissão é um pouco menor.
A genética influencia o modo como a pessoa irá evoluir na doença.

5. Tratamento do DM2

Como o Dm2 está muito relacionado ao estilo de vida das pessoas, a primeira medida que se deve tomar é a mudança dos hábitos alimentares e a prática de exercício físico. Somente com estas medidas, é possível auxiliar em muito o controle do diabetes e , por vezes, reduzir as doses das medicações ou insulina, sobretudo quando há perda de peso.

O tratamento farmacológico difere em muito do Dm1. Aqui, ao diagnóstico, temos de analisar a fase em que o paciente se encontra. Na maioria dos casos, os pacientes ainda estão nas fases iniciais do diabetes, apresentando resistência insulínica importante, mas ainda com produção própria de insulina. Assim, poderemos iniciar medicações via orais que melhoram a sensibilidade à insulina (metformina, pioglitazona), ou que estimulam a produção de insulina (gliclazida, Alogliptina), além de vários outros mecanismos (Empaglifozina). Pode ser que nunca precisem de insulina, mas, em alguns, casos, podem evoluir para a necessidade dela, independente do que se faça.

Em uma fase mais grave do diabetes, há necessidade de tanto medicações orais, quanto insulina. É um momento em que há marcada hiperglicemia e pouca capacidade de produção de insulina pelo pâncreas, com aqueles sintomas de muita sede, muita urina e fome, com perda de peso. Daí, precisamos de insulinoterapia plena, semelhante ao DM1.

Alvo do controle glicêmico

Primeiramente, devemos avaliar quais as metas a serem alcançadas, pois são distintas conforme as características da pessoa. O objetivo do tratamento do DM2 é diminuir ao máximo as complicações microvasculares e macrovasculares (infarto, AVC, retinopatia, nefropatia etc – que serão comentadas em artigo posterior), e evitar os efeitos adversos da variabilidade glicêmica e as hipoglicemias.

Nos pacientes mais jovens e com curta duração do DM, desejamos um controle mais rigoroso, pois têm longa expectativa de vida e estão livres de doenças neste momento, podendo evitá-las no futuro.

Estas metas mais rígidas são em torno de:

Hbglicada: < 6,5 – 7%
Glicemia de Jejum ou antes das refeições < 100-115
Glicemia 2 h após refeições < 140-160

Nos mais idosos, ou naqueles com complicações do Diabetes, doença renal crônica, ou com limitada expectativa de vida, pode-se admitir um controle menos rigoroso. Isto porque há estudos demonstrando que o controle rigoroso não os beneficia em termos de prevenção de complicações do DM. Pelo contrário, promove aumento na mortalidade, devido a doenças cardiovasculares, hipoglicemias e maior ganho de peso. Pode gerar também déficit cognitivo (ou agravamento do déficit já existente, arritmias, elevação da pressão e quedas).

Estas metas menos rígidas são em torno de:

Hbglicada: < 7,5 – 8,5%
Glicemia de Jejum ou antes das refeições < 180-200

6. Opções medicamentosas do Dm2

Avaliamos a intensidade do tratamento e o tipo de medicação conforme algumas características do paciente:

O nível de Hbglicada
Presença de doenças cardiovasculares, Doença Renal Crônica
Obesidade
Idade, necessidade de prevenir hipoglicemias
Renda disponível

Até a Hbglicada de 7,5% – 8%: utilizamos somente uma medicação. Na maioria das vezes, esta consiste na metformina, que é sempre recomendada no início do diagnóstico do DM. É uma medicação bem antiga, porém, atua num dos principais mecanismos do DM, que é a resistência à insulina e não causa hipoglicemia. Assim, melhora a sensibilidade à insulina, podendo ser utilizada em todas as fases do DM2.

Com a Hbglicada entre 7,5 e 9% : podemos tratar com duas medicações, incluindo a metformina. As opções serão descritas abaixo e podem ser: pioglitazona, gliclazida, a classe de iSGLT2, ou dos a GLP1.

Independente da Glicada, se o paciente já tiver tido doença cardiovascular (Infarto ou AVC), devemos sempre associar medicações que reduzem o risco cardiovascular e mortalidade: são a classe de iSGLT2 (Jardiance, Forxiga) ou a classe de aGLP1 (Saxenda, Ozempic).

Se não houver controle com duas medicações: iniciamos a terceira medicação, dentre aquelas anteriormente citadas. Um dos maiores fatores limitantes da escolha da terceira terapia, é o custo.

Se não houver controle com as três medicações ou Hbglicada acima de 10%, iniciamos a terapia com insulina. Caso haja sintomas de insulinopenia (muita sede, muita urina, perda de peso e dextros elevados) com Hbglicada entre 9 e 10%, também é necessário iniciar dose de insulina.

Agora citaremos aspectos gerais das medicações do Dm2, e posteriormente, da insulinoterapia no Dm2.

6.1 Metformina

Nome comercial: Glifage

A Metformina é a medicação antiga mais utilizada atualmente no tratamento do DM2 e atua em vários mecanismos do Diabetes acima comentados (sensibilidade a insulina, lipólise, inibição da produção de glicose pelo fígado), sendo altamente eficaz e com poucos efeitos colaterais.

Modo de uso: de 500 mg a 2.000 mg no dia dividida em duas doses. A dose máxima é 2 cp de 500 mg de 12/12h. Idealmente deve ser tomada após a refeição para reduzir os sintomas gastrointestinais. Para pacientes que tem Doença Renal Crônica, a dose necessária pode ser menor.

Eficácia: sozinha, reduz até 2% de Glicada ou 60 mg/dL da glicemia de jejum e não causam hipoglicemia. Em uma porcentagem dos pacientes (30%), pode até reduzir o peso.

Estudos mostraram que a Metformina reduz o risco cardiovascular (de ter Infarto e AVC) e a mortalidade geral relacionada ao diabetes. Também melhora o perfil do colesterol e triglicérides, além de vários outros efeitos positivos (contra a inflamação e obstrução das artérias). Por isso, sempre que possível, escolhemos a metformina como terapia inicial.

Efeitos colaterais: os principais são os gastrintestinais, como diarreia, dor de estômago, náuseas e flatulência, em até 10% dos indivíduos, e costumam a melhorar depois de algumas semanas. Utilizamos o Glifage XR 500 mg, que é o de liberação prolongada, ao invés do de 850 mg, pois tem mais efeitos colaterais.

Outro efeito colateral, mas raro, é a acidose láctica, que só ocorre nos pacientes que tem contraindicação a Metformina: renais crônicos graves, insuficiência cardíaca, pneumopatias e cirroses graves, pacientes instáveis com choque, sepse ou que realizarão exames com contrastes. Muitas vezes, por estes motivos, suspendemos a metformina na internação, e depois represcrevemos para casa.

6.2 Sulfoniluréias

Tipos, nomes comerciais e doses: Glibenclamida (Daonil), Glipizida (Minidiab), Glimepirida (Amaryl, Azulix, Bioglic, Diabemed) , Gliclazida MR 30 a 60 mg (Diamicron, azukon).

Dentre estas opções, a preferida é a gliclazida, pois todas as outras geram muito maior risco de hipoglicemia. Além, disso, é disponível gratuitamente na farmácia popular. A dose varia de 30 até 120 mg, uma vez ao dia somente.

Mecanismo de ação: estimulam a secreção de insulina do pâncreas, continuamente, independentemente do nível da glicemia. Convém lembrar que há necessidade de o pâncreas estar funcionando, pois em algumas fases mais avançadas do Dm2, pode haver o que falamos acima de falência pancreática e não conseguir mais produzir nada. Nestes casos, a medicação não auxiliará o paciente..

Eficácia: é muito eficaz, se corretamente introduzido na fase correta do Dm2, promovendo redução de 60-70 mg/dL nas glicemias, ou 1 – 2% na Hbglicada.

Efeitos colaterais: hipoglicemia, sobretudo com Glibenclamida. Vários fatores não controláveis podem estar incluídos ai: atividade física extenuante, omissão de refeições, bebidas alcoólicas, medicamentos (sulfonamidas e AINES). Outros que podemos encontrar na história: doença renal, cirrose, Hipotireoidismo descompensado, malabsorção.

Contraindicações: doença renal grave, cirrose grave, gravidez, amamentação.

6.3 Pioglitazona

Mecanismo de ação: aumenta a captação de glicose no tecido gorduroso e muscular, ou seja, melhora a sensibilidade à insulina. Melhora também o perfil lipídico e fator de risco cardiovascular. Estudos mostraram redução do risco de AVC em 36% dos diabéticos, e síndrome coronariana (angina, Infarto) em 53%, com redução de mortalidade de 39%. Também atua reduzindo a gordura do fígado, a inflamação e fibrose, sendo muito útil nos casos de esteatose hepática.

Posologia: cps de 15, 30 e 45 mg – dose máxima, uma vez ao dia.

Eficácia: reduz Hbgli de até 1,5% – o efeito máximo demora até 3 meses.

Efeitos adversos: Ganho de peso e edema, dm 10% das pessoas – 3 a 5 kg. Para quem tem insuficiência cardíaca, pode haver piora, devido a retenção de líquidos. Também reduz a massa óssea, aumentando o risco de fraturas. Por isso, devem ser evitados em pacientes com osteoporose, considerando os riscos e benefícios.

Contraindicações: Doenças Hepáticas graves, Etilistas, Gestantes, Insuficiência cardíaca grave

6.4 D. Glinidas

Nomes: Repaglinida (prandin, Novonorm, Posprand); Nateglinida (Stalix, Starform).

Também atuam como as sulfoniluréias (gliclazida), aumentando a secreção de insulina. Porém, tem tempo menor de ação, valendo somente para o período pos prandial e devendo ser administrada antes de cada refeição.

Atualmente não são mais utilizadas, por serem menos eficazes do que as sulfoniluréias. São dificilmente encontradas nas farmácias hoje em dia.

6.5 Inibidores da Alfaglicosidase

Nomes: Acarbose. Retarda a digestão e a absorção de carboidratos complexos por inibição das enzimas que os quebram. Os carboidratos não absorvidos irão sofrer a ação de bactérias do intestino e produzir gases, resultando em flatulência, distensão abdominal, empachamento. Por conta disso, não há mais lugar para a utilização da acarbose no manejo de DM2.

6.6 Inibidores do Cotransportador 2 de sódio e glicose (Glifozinas)

Medicação que surgiu na última década que tem muitas vantagens em relação aos outros remédios acima citados.

Nomes e doses:

Substância (composição)	Nome Comercial	Associações Disponíveis
Dapaglifozina	Forxiga cp 10 mg 1 x ao dia	Xigduo XR (dapaglifozina + Metformina) cps de 5 / 10000 mg 12/12 h 10/1000 mg 1 x no dia 10/500 mg 1 x no dia
Empaglifozina	Jardiance cps de 10 mg ou 25 mg 1 x ao dia
Canaglifozina	Invokana: Cps de 100 mg, 300 mg 1 x ao dia

Mecanismo de ação: as glifozinas inibem certas proteínas do rim que absorveriam glicose. Assim, promovem a perda de glicose na urina. Por este motivo, também promovem de perda de peso ( de 2 a 3 kg ). Também tem efeito diurético (aumenta quantidade de urina), com redução da pressão arterial também.

Essa medicação tem se destacado nos últimos anos devido a vários benefícios que seu mecanismo de ação propicia:

Efeito Protetor do Rim: vários mecanismos fisiológicos da medicação levam a redução da pressão no rim e da proteinúria (lesão do diabetes no rim). Estudos apontam que previnem a piora da doença renal do diabetes para quem a possui, evitando até a diálise no futuro ou a retardando. Com isso, também reduziram a morte por doença renal crônica.

Redução de DCV (infarto, AVC, angina, arteriopatia) e de mortalidade, para os pacientes que já tiveram DCV antes

Eficácia no Dm2: Redução de 0,7-1% da Hbglicada.

Efeitos colaterais: São bem toleradas, mas o efeito colateral mais comum é a infecção do sistema urinário por fungos ou bactérias: em torno de 5 a 11% dos pacientes que a usam. É mais comum em mulheres, e menos nos homens, sendo de extrema importância a higienização adequada dos genitais para prevenção.

É uma medicação que sozinha não causa hipoglicemia, somente se associada a insulina ou a sulfonilureias. Nesse caso, as medicações que devem ser reduzidas são estas últimas.

6.7 Inibidores da DPP4 (gliptinas)

Mecanismo de ação: inibem uma enzima que degradaria os hormônios chamados incretinas (GLP e GIP). Estes são importantes para estimular a secreção de insulina, sempre que comemos, ou seja, de maneira dependente da glicose. Por este motivo, não causam hipoglicemia.

Eficácia: redução de 0,75% da Hbgli e 18 mg/dL da Gli jejum e 25 mg/dL da pos prandial.

Nome do Componente	Nome comercial doses	Associações Disponíveis
Sitagliptina	Januvia cp de 100 mg 1 cp 1 x dia	Janumet XR (januvia + Metformina XR) 50/500 mg 2x ao dia 50/1000 mg 2x ao dia 100/1000 mg 1x ao dia
Vidagliptina	Galvus cp de 100 mg 1 cp 1 x dia	Galvusmet (Galvus+ Metformina XR) 50/500 mg 2x ao dia 50/850mg 2x ao dia 50/1000 mg 2x ao dia
Linagliptna	Trayenta de 5 mg 1 x ao dia	TrayentaDuo (Trayenta + Metformina) 2.5/500 mg 2x ao dia 2.5/850mg 2x ao dia 2.5/1000 mg 2x ao dia
Alogliptina	Nesina cp de 6,25 mg 12,5 mg 25 mg 1 x ao dia	TrayentaDuo (Trayenta + Metformina) 12.5/500 mg 2x ao dia 12.5/850mg 2x ao dia 12.5/1000 mg 2x ao dia NesinaPio (Nesina+ Pioglifazona) 25/15mg 1x ao dia 25/30mg 1x ao dia

Efeitos Colaterais: São muito bem toleradas. No entanto, não promovem perda de peso e não melhoram desfechos cardiovasculares, como as glifozinas (Jardiance) e os aGLP (saxenda). Por este motivo, são menos escolhidas do que os aGLP ou iSGTL2, ou Gliclazida etc.

6.8 Agonistas de GLP-1

Nomes e doses: são medicações de uso subcutâneo. Algumas de uso diário e outras, de uso semanal.

Essas medicações são mais caras do que as outras, tendem a custar de R$ 500 até R$ 1.000 por mês, dependendo da dose diária.

Componente	Nomes Comerciais
Exanatida	Byetta: doses de 5 a 10 mg 2 x ao dia
Lixenatida	Lyxumia: doses de 10 a 20 mg 1 x ao dia
Dulagludita	Trulicity: canetas de 0,75 ou 1,5 mg 1 x na semana
Liraglutida	Saxenda: pacote com 3 canetas: doses de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ou 3,0 mg – 1 x ao dia. Victosa: pacote com 2 canetas: doses de 0,6 mg, 1,2 mg ou 1,8 mg 1 x ao dia
Semaglutida	Ozempic Canetas de 0,25/ 0,5 mg: 1 dose por semana São 4 doses de 0,25 e 2 doses de 0,5 mg, competantdo 6 doses (6 semanas) Canetas de 1 mg: 1 dose por semana. São 4 doses, que durarão 1 mês
Exanatida ER (Extende Release)	Bydureon – Canetas de 2 mg 1 x semana

Em casos de doença renal, pode ser necessário a redução da dose da medicação. Podem ser usados em associação a qualquer outra classe de antidiabéticos, exceto com os iDPP4, devido ao mecanismo de ação semelhante.

Mecanismo de ação: São medicações que atuam como o GLP (hormônio produzido pelo intestino, em resposta a alimentação). Eles são essenciais para estimular a produção de insulina após uma refeição, ou seja, de maneira dependente da entrada de glicose no organismo, não gerando hipoglicemia, mas apenas cobrindo o pico de glicemia da refeição. Além disso, tem outras ações: inibem a secreção de hormônios hiperglicemiantes do corpo (glucagon), retardam o esvaziamento do estômago, provoca saciedade, reduz o apetite. Desta maneira, o paciente perde muito peso, o que é um efeito muito vantajoso para os diabéticos.

Eficácia: redução de 0,5 a 1,5% na hbglicada e perda de 5 -15% do peso corporal. Por vezes, os percentuais podem ser bem maiores, naqueles pacientes bons respondedores.

Das medicações apresentadas, a Semaglutida é a que mais tem efeito na perda de peso e na melhora do DM, seguida pela Liraglutida, depois pela exenatida e Dulaglutida.

Efeitos cardiovasculares: proteção contra AVC e infarto, redução da mortalidade:

Estudos mostraram grande redução dos eventos cardiovasculares com 3 destas medicações: Liraglutida, Dulaglutida e Semaglutida.

Além disso, melhoram perfil de colesterol, pressão e marcadores inflamatórios.

Indicação:

DM2 com Obesidade e alto risco cardiovascular (ou que já tiveram Infarto ou AVC)
Pode ser utilizada também somente para Obesidade, sem DM2.
Melhora esteato hepatite não alcoólica (gordura no fígado com alteração das enzimas hepáticas)

7. Referências Bibliográficas

Salles, P. Halpern, A.Cercato, C. Patonogênese do Diabetes Melito tipo 2. In O Essencial em Endocrinologia. 1ª ed, 2016, Guanabara Koogan.

Villar, Lúcio. Tratamento Farmacológico do Diabetes Melito tipo 2. In Endocrinologia Clínica. 7ª ed. 2021, Guanabara Koogan.

Tratamento Farmacológico do Diabetes Melito tipo 2. In Diretrizes Sociedade Brasileira de Diabetes. 2019-2020. p 234 – 245.